CPU前沿｜最新科研进展

栏目介绍

　　《最新科研进展》主要向您报道上一个月的药大最新科研进展。希望能方便广大CPUer更多了解药大科研情况。科技创新，砥砺前行。（以下文章按照影响因子排序。）

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Adv Funct Mater｜姜虎林团队报道通过调控细胞耗氧率提高光动力治疗疗效

　　近日，材料学领域知名期刊Advanced Functional Materials (影响因子 13.325)发表了中国药科大学药学院姜虎林教授课题组最新研究成果——Modulation of Intracellular Oxygen Pressure by Dual-Drug Nanoparticles to Enhance Photodynamic Therapy。硕士研究生范亚桐和博士研究生周天娇为本文共同第一作者，姜虎林教授和邢磊副教授为本文的共同通讯作者。

　　肿瘤组织中的氧气在其光动力治疗（PDT）中起着至关重要的作用。然而，由于肿瘤细胞的疯狂增殖及组织的快速增长造成的肿瘤缺氧环境，严重削弱了PDT的治疗效果。针对这一问题，很多研究采取直接递送氧气或产氧物质的策略，也有研究选择直接利用缺氧响应性化合物杀伤细胞。本研究另辟蹊径，报道了一种新的策略解决这一难题：通过共递送耗氧抑制剂切断氧气消耗途径，来减少缺氧诱导的PDT耐药性，并提高PDT疗效。具体来说，阿托伐醌（ATO）药物可作用于细胞线粒体，切断线粒体呼吸链的电子传递，从而达到降低细胞耗氧率的目的。将其与光敏剂维替泊芬（VER）共装载于粒径小于50 nm的PLGA-PEG纳米粒中，可深入肿瘤内部区域并有效递送双药至肿瘤组织。纳米粒释放的ATO通过抑制线粒体复合物III功能，间接升高缺氧肿瘤的氧分压，并协助光敏剂在光照下产生更多的单线态氧。随着肿瘤细胞氧含量的上调和激光照射，双药纳米粒在体外和体内均表现出强大的抗肿瘤PDT作用。

　　本研究为解决缺氧肿瘤对光动力治疗耐受的问题提供了新角度，并为解决各种氧依赖疗法的耐药性提供了新策略。

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Angew Chem Int Ed | 陆涛、窦晓巍、Hayashi合作报道不对称催化研究新进展

　　新年伊始，化学领域顶级期刊Angewandte Chemie International Edition（影响因子12.102）在线发表了中国药科大学理学院陆涛教授、窦晓巍特聘研究员与新加坡南洋理工大学Tamio　Hayashi教授团队最新的合作成果——Enantioselective Synthesis of 3,3’-Diaryl-SPINOLS by Rh-Catalyzed Asymmetric Arylation–BF3-Promoted Spirocyclization Reactions。博士研究生殷龙同学和博士后邢峻豪博士为本文的共同第一作者，陆涛教授、南洋理工大学Hayashi教授和窦晓巍特聘研究员为本文的共同通讯作者。

研究示意图

　　不对称催化反应在手性药物的合成中具有重要的地位以及巨大的开发潜力。因此，开发手性催化剂成为了一大热门研究领域。其中，具有轴手性的1,1'-螺二氢茚-7, 7'-二醇（SPINOL）是一类非常重要的催化剂和配体分子骨架。此项工作中，研究团队通过铑催化二重不对称芳基化–三氟化硼促进的分子内螺环化反应，高选择性地合成出一系列3,3'-二芳基SPINOL类化合物（所有15个范例中>20:1 dr, >99% ee）。更重要的是，这一方法可以实现克级产物的合成。基于这一方法所得到的亚磷酰亚胺可以用作多种催化反应的配体，可以显著提高反应产率。

　　此项工作实现了对映选择性制备克级3,3'-二芳基SPINOL类化合物，而基于这一骨架所得到的膦配体可以更高效、高选择性催化多种类型反应。研究团队正基于这一优势骨架开发新型的催化剂、配体分子，有望为手性药物合成等领域提供更优的催化剂。

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Angew Chem Int Ed | 姚和权、林爱俊团队报道钯催化不对称还原型Heck反应研究新进展

　　化学领域顶级期刊Angewandte Chemie Internatinal Edition(影响因子 12.102)在线发表了中国药科大学药学院药物化学系姚和权教授、林爱俊教授团队最新科研成果——Palladium‐catalyzed Asymmetric Intramolecular Reductive Heck Desymmetrization of Cyclopentenes: Access to Chiral Bicyclo[3.2.1]octanes。博士研究生袁振波同学为本文的第一作者，姚和权教授、林爱俊教授为本文的共同通讯作者。

　　双环[3.2.1]辛烷作为重要的母核结构是常见的天然产物的骨架，这一结构中往往含有多个季碳和叔碳手性中心。此项研究工作中，科研人员首次报道了钯催化不对称分子内还原型Heck去对称化反应构建双环[3.2.1]辛烷。此反应以环戊烯为起始原料，具有高对映选择性等优点。基于这一类型反应后，研究人员成功将这一合成方法应用到抗帕金森病药物Riluzole的合成中，产率高达94%，ee 98%。在后续对反应机理的研究中，研究人员利用氘标手段成功确认了氢的来源，这一结果不仅确认了反应的具体机理，也为后续研发Riluzole等具有这类双环[3.2.1]辛烷母核的氘代药物提供了新的合成策略。

　　此项工作，研究人员巧妙地实现了双环[3.2.1]辛烷母核的构建，并拓展了其在药物合成以及氘代药物研究中的应用。

4

Angew Chem Int Ed | 蒋晟、李诤合作报道单分子力的测定指导设计具有皮摩尔亲和力的多价VEGFR配体

　　近日，国际化学领域顶级期刊Angewandte Chemie International Edition(影响因子 12.102)发表了中国药科大学药学院药物化学系蒋晟教授与美国休斯敦卫理公会研究所李诤教授团队合作成果——Single-Molecule Force Measurement Guides the Design of Multivalent Ligand with Picomolar Affinity。

　　此项工作中，研究团队将原子力显微镜的针尖用巯基PEG以及抗肿瘤药物ZD6474（Vandetanib）功能化，从而搭建了一个力测量平台来探测活细胞中细胞表面血管内皮生长因子受体（VEGFR）的分布和距离，并用它来评估不同多价结合模式的连接臂。由抗肿瘤药物ZD6474（Vandetanib）开发的四价先导化合物ZD-4对VEGFR的结合亲和力提高约2000倍，IC₅₀值为25pM。研究人员通过使用U87肿瘤小鼠模型的VEGFR靶向正电子发射断层扫描（PET）成像中的相关的肿瘤摄取增加证实了改善的亲和力。结果显示，相比较放射性标记的母体药物ZD6474，放射性标记的ZD-4导致肿瘤对药物分子的摄取增加12倍。这项研究表明，利用这一原子力测量平台将活体细胞上的受体-受体距离进行测定可以有效指导多价配体的设计。

　　此项工作所开发的单分子力测量平台也有望应用于其他细胞表面受体的药物研发中，这对相关靶点的合理药物设计有着重要的启示。

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Small | 张灿教授团队报道细胞载药研究新进展

　　近日，材料学领域知名期刊Small(影响因子 9.598)在线发表了中国药科大学药物科学研究院院长张灿教授团队在细胞载药系统递送化疗药物治疗胃癌的最新研究成果——Neoadjuvant Chemotherapy Based on Abraxane/Human Neutrophils Cytopharmaceuticals with Radiotherapy for Gastric Cancer。课题组鞠曹云博士是本文的第一作者，张灿教授是通讯作者。

　　胃癌目前是致死率极高的一种癌症，但是标准的放化疗带来的益处有限且伴随着较大的毒性，患者的生活质量极差。白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)目前是治疗胃癌的二线化疗药物，相对于传统的紫杉醇具有更好的疗效、较低的毒性等诸多优点。此项工作基于课题组近年来搭建的细胞载药技术平台，将化疗药物白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)装载进入中性粒细胞与放疗相结合从而治疗胃癌。通过适度放疗杀伤肿瘤细胞并释放炎症因子，从而使得载药的中性粒细胞靶向到达癌症病灶处，并释放出化疗药物。

　　这项工作拓展了细胞载药的技术平台和应用，为晚期癌症的治疗提供了新的机遇。

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CELL REP｜王琛组发现新型STING信号通路抑制剂，来源于菊科植物紫菀

　　病原微生物入侵宿主时，固有免疫可发挥保护作用并激发适应性免疫以清除病原体感染。在宿主所表达的模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）中，胞质DNA感受器（包括cGAS，DDX41，DAI，AIM2，IFI16等）的生理病理功能被广泛研究。定位于内质网的STING蛋白（stimulator of interferon genes，STING）将DNA感受器收集的信号转导至下游以激活抗病毒反应。STING可直接结合环状二核苷酸（cyclic dinucleotides，CDNs，细菌中的c-di-GMP 或c-di-AMP）或cGAS催化的cGAMP，形成STING二聚体并通过高尔基体从内质网转移至核周微粒体。STING信号小体招募TBK1（TANK-binding kinase）激活IRF3，诱导I型干扰素的产生及炎性因子表达。

　　除了在固有免疫中发挥的重要作用，cGAS-TING信号通路的失调会引发自身免疫性疾病的发生。因此，cGAS-STING信号通路被一系列因素严格调控，这些因素包括蛋白质翻译后修饰（磷酸化，泛素化等）及小分子拮抗剂与激动剂等（例如合成小分子DMXAA与CMA）。然而，由于物种的局限性，人类STING的调控分子还有待于深入研究。

　　中国药科大学生命科学与技术学院王琛课题组长期从事cGAS-STING信号通路相关研究。前不久，该课题组在在PLOS Pathogens杂志上发表文章，发现了去泛素化酶CYLD可以通过去除SITNG K48链型的多聚泛素化来稳定STING蛋白功能并正调控天然免疫应答（详见BioArt此前的报道：药科大王琛组揭示STING信号通路新型调控分子）。

　　近日，王琛课题组、中药学院谭宁华课题组与中国科学院上海巴斯德研究所刘星课题组于Cell Reports杂志联合发表了题为The Cyclopeptide Astin C Specifically Inhibits the Innate Immune CDN Sensor STING的研究论文，发现小分子环肽astin C可特异性的抑制cGAS-STING信号通路及胞质DNA所诱发的炎症应答。在HSV-1感染Trex1缺失的小鼠中，astin C可显著降低其自身免疫炎症反应。机制上，astin C可阻断IRF3被招募到STING信号小体。关于STING激动剂的研究当前是研究热点，本篇论文为STING介导的临床疾病治疗提供了小分子抑制剂的研究基础。

　　在课题组前期的研究结果中，研究人员首先在菊科植物紫菀（Aster tataricus）的植物化学研究中成功分离出约80种化合物（主要包括肽，三萜，类黄酮和甾醇），其中分离出的14种氯化环戊肽（astins A-H和K-P）是紫菀所特有的成分，但其生物学功能未知。

菊科植物紫菀（Aster tataricus）。图片引自：https://es.123rf.com

　　在本篇研究中，研究人员通过荧光定量PCR结合化合物筛选发现astin C可特异性抑制胞质DNA所诱导的抗病毒基因的表达，astin C可直接调控STING信号小体并结合于STING的C端结构域。从结构上来看，STING蛋白第232位组氨酸（H232）与第238位精氨酸（R238）对于结合astin C不可或缺，同时H232也是传统CDNs结合位点。因此，astin C可与CDNs竞争性结合于STING。

　　机制上来看，astin C阻碍了IRF3被招募于STING信号小体，且对于HSV-1病毒与李斯特菌感染的小鼠与细胞，astin C显著降低了宿主的抗病病原体防御能力。由于Trex1（DNase III）缺失的小鼠中，cGAS-STING信号通路会引发自身炎症反应，研究人员利用Trex1-/-小鼠验证astin C的体内功能。结果证实astin C可减轻Trex1-/-小鼠的自身炎症反应，表现为炎性因子的表达降低与血清中自身抗体丰度的减少。

　　因此，本篇研究不仅发现了靶向STING信号小体高度有效的小分子化合物抑制剂，也为肿瘤与自身免疫疾病的治疗提供了研究思路。

　　值得注意的是，今年针对STING蛋白的研究受到了科学界的广泛关注。Nature杂志分别于今年7月与11月报道了STING的小分子抑制剂与激动剂。作为固有免疫的重要分子，STING成为了研究人员利用免疫系统对抗肿瘤的切入点。目前，STING的激动剂与抑制剂的研发处于热点状态，诺华（PD-1检查点抑制剂）已与Aduro（STING激动剂）联合启动用于治疗晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤的临床实验。因此，STING对于肿瘤免疫、癌症以及自身免疫疾病的治疗的潜在应用前景，我们将拭目以待。

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J Control Release | 姜虎林教授与Yu-Kyoung Oh合作综述π-π作用力在药物递送体系中的运用研究新进展

　　近日，中国药科大学药学院药剂系姜虎林教授课题组和首尔大学药学院Yu-Kyoung Oh教授课题组在药剂学领域权威期刊Journal of Controlled Release（影响因子 7.877）上发表了关于π-π作用力在药物递送体系中运用的最新综述——Applications of π-π stacking interactions in the design of drug-deliverysystems。博士研究生庄婉茹和硕士研究生王译同学为本文的共同第一作者，姜虎林教授和Yu-Kyoung Oh教授为共同通讯作者。

2018年，姜虎林教授团队构建了富含胍基的亲水聚合物通过π-π作用力负载疏水药物阿霉素，该体系与游离药物相比具有较好的细胞摄取和抗肿瘤效果，为亲水性聚合物在药物传递中的应用打开了新的大门（Chem. Commun., 2018, 54, 8218-8221）。基于此，在本篇综述中，研究人员主要介绍π-π相互作用力的特性及其在药物递送中的运用。同时，该综述涵盖了基于π-π作用力的化学或生物药物递送体系以及在特定的环境中药物的响应性释放。此外，研究人员也介绍了基于π-π作用力药物递送在体内的屏障以及其在临床应用上面临的挑战和未来的发展方向。

8

J Med Chem | 张晓进、尤启冬综述文章回顾HIF通路的小分子调节剂研究进展

　　近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry (IF: 6.253)在线发表了中国药科大学张晓进副教授、尤启冬教授的最新综述性文章——Small-Molecule Modulators of the Hypoxia-Inducible Factor Pathway: Development and Therapeutic Applications。理学院化学系硕士研究生李治红为本文的第一作者，张晓进副教授和尤启冬教授为共同通讯作者。

　　缺氧诱导因子（HIF）是一类重要的调控因子，其与调节血管生成，红细胞生成和氧化代谢、氧化应激等密切相关。一方面，HIF过表达与肾癌等实体瘤等紧密相关，临床试验表明，HIF-2α抑制剂对肾癌的治疗潜力巨大，小分子PT2385也展示出了不错的肾癌治疗效果。另一方面，HIF通路的缺失将会导致缺血性疾病，如慢性肾性贫血等。近年来，HIF-PHD抑制剂是稳定HIF的主要手段。近日，HIF-PHD抑制剂FG-4592(罗沙司他胶囊, 商品名：爱瑞卓)在通过优先审评审批程序批准在中国上市。该药用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，目前尚未在其他任何国家上市。基于HIF信号通路，此文综述了HIF通路的小分子调节剂分子结构基础和生物学功能，并总结了近年来此类小分子调节剂的发展和潜在应用。

　　随着对HIF通路及其小分子调节剂研究工作的不断深入，这一领域的小分子调节剂的研究日益火热，这类小分子药物的研发也将成为缺血性疾病治疗和抗肿瘤药物研发的重要方向。

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　　《最新科研进展》栏目旨在整理药大最新科研进展报道。诚挚希望各位老师如有新的信息可以于每月月底前将本月的科研进展发送至官微邮箱[e-mail]

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来源｜公众号PharmHighlight 

中国药科大学科技网

编辑｜童禧辰